Nathan Drake, cậu bé đường phố xảo quyệt và thông minh, bắt đầu một cuộc phiêu lưu ly kỳ với đối tác dí dỏm của mình Victor "Sully" Sullivan, theo đuổi "Kho báu vĩ đại không bao giờ được phát hiện" huyền thoại, trong khi theo manh mối để tìm anh trai từ lâu của Nathan.